We are absolutely thrilled to share that one of our group’s major research projects has finally been published in the internationally renowned journal Cancer Research (AACR group)!
This work, which was part of our colleague Beatriz Parejo-Alonso’s PhD thesis, is titled “PPAR-δ Orchestrates a Pro-metastatic Metabolic Response to Microenvironmental Cues in Pancreatic Cancer“, and it was officially published on July 3rd. This milestone comes after 10 long years of hard work and a tremendous collaborative effort involving 27 authors from 7 different countries: Spain, Italy, Germany, the United Kingdom, Australia, Taiwan, and China.
In this study, we identified a key element that enables cancer cells to adapt to adverse conditions: the transcription factor PPAR-δ. This protein, which normally regulates lipid metabolism under physiological conditions, is found to be overexpressed in pancreatic cancer patients. However, its link to tumor aggressiveness had not yet been demonstrated.
Through in vitro experiments, we observed that hostile conditions —such as nutrient scarcity in the tumor microenvironment— activate PPAR-δ in cancer cells, allowing them to adapt and become more invasive.
As a consequence of metabolic stress —either due to nutrient deprivation or triggered by factors secreted by tumor-associated macrophages— PPAR-δ is able to sense changes in the lipidome (the complete set of lipids present in a cell, tissue, organ, or biological system at a given time) of pancreatic cancer cells, leading to its activation. This activation induces metabolic reprogramming, increasing glycolysis and promoting the acquisition of a pro-invasive phenotype.
Moreover, we confirmed these findings in animal models of pancreatic cancer and demonstrated that the use of experimental PPAR-δ inhibitors in mice reverses this adaptation and reduces the tumor’s ability to spread to other organs and form metastases. Given the significance of our results, we believe these findings could open new avenues for treating pancreatic cancer, representing a step forward toward more precise and effective therapeutic strategies.
This study was supported by the Spanish Association Against Cancer (AECC) and the Worldwide Cancer Research foundation. Read the full article here, we hope you find it interesting.
[ES]
¡Estamos enormemente felices de contaros que, por fin, uno de los principales trabajos del grupo ha sido publicado en la revista de gran prestigio internacional Cancer Research (grupo AACR)!
El trabajo, que formó parte de la tesis de nuestra compañera Beatriz Parejo-Alonso, tiene como título “PPAR-δ Orchestrates a Pro-metastatic Metabolic Response to Microenvironmental Cues in Pancreatic Cancer” y el pasado 3 de julio vio la luz después de 10 largos años de duro trabajo y un gran esfuerzo colaborativo entre 27 autores de 7 países distintos: España, Italia, Alemania, Reino Unido, Australia, Taiwán y China.
En esta investigación hemos identificado una pieza clave que permite a las células adaptarse a condiciones adversas, el factor de transcripción PPAR-δ. Esta proteína, encargada de regular el metabolismo lipídico en un contexto fisiológico, se encuentra más expresada en pacientes de cáncer de páncreas pero, la relación de PPAR-δ con su agresividad no estaba aún demostrada.
Mediante experimentos in vitro hemos visto que condiciones hostiles como la escasez de nutrientes en el entorno del tumor activan a la proteína PPAR-δ en las células cancerosas adaptándolas y permitiendo que sean más invasivas.
Como consecuencia del estrés metabólico sufrido por la falta de nutrientes o inducido por factores secretados por los macrófagos asociados al tumor, PPAR-δ es capaz de detectar cambios en el lipidoma (conjunto completo de lípidos presentes en una célula, tejido, órgano o sistema biológico en un momento dado) de las células de cáncer de páncreas activándose. Esta activación induce cambios en metabolismo celular aumentando la glicólisis y promoviendo la adquisición de un fenotipo pro-invasivo.
Además, hemos confirmado estos resultados en modelos animales de cáncer de páncreas y hemos demostrado que el uso de fármacos experimentales inhibidores de PPAR-δ en ratones revierte esta adaptación y reduce la capacidad del tumor para extenderse a otros órganos y originar metástasis. Dada la relevancia de nuestros resultados, creemos que estos hallazgos podrían abrir nuevas oportunidades para tratar el cáncer de páncreas, ya que representan un paso al frente hacia enfoques más precisos y efectivos.
Este estudio ha contado con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la fundación Worldwide Cancer Research. Lee el artículo completo aquí, esperamos que os resulte interesante.
El cáncer de páncreas es uno de los más agresivos, con una tasa de supervivencia a 5 años de apenas el 10%. Y esto se debe en gran medida a una población concreta de células:👉 las células madre del cáncer (CSCs)
No solo son responsables de la formación de tumores. También de la resistencia a quimioterapia (y, en consecuencia, de las recaídas) y metástasis.
Y aquí entra en juego un actor inesperado: los ácidos grasos. ¿Por qué? Porque las CSCs son capaces de aprovechar los ácidos grasos para realizar sus funciones.
Descubre en el carrusel:
➡️ En qué consiste este mecanismo
➡️ Y cómo hemos empleado la ranolazina, un fármaco utilizado en el tratamiento de la angina de pecho, para potenciar la quimioterapia en modelos de laboratorio
El artículo completo, publicado en Journal of Translational Medicine, está disponible a través del QR y en la biografía de nuestro perfil en Instagram.
Gracias a todos los autores que han contribuido en el proyecto, destacando a Marta Mascaraque y Alba Royo García y a Andrea García Céspedes por elaborar esta infografía.
¿Te parece prometedor este enfoque? Cuéntanos tu opinión y comparte para que este avance llegue a más personas.
The work included in this article, co-authored by our previous postdocs Marta Mascaraque and Sarah Courtois, has been possible thanks to the funding provided by the Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer through our AECC Worldwide and LAB AECC grants. So first of all, we would like to thank all the donors and collaborators who made this work possible!!
In this work, we have demonstrated in laboratory models that the inhibition of fatty acids metabolism is a promising strategy to avoid chemoresistance. We have shown that cancer stem cells store and metabolize fats to produce energy: while drugs inhibiting fatty acid oxidation impairs cancer stem cell functions, exogenous fatty acids can increase their tumorigenic potential. We have also shown that combination of chemotherapy and fatty acid oxidation inhibitors such as ranolazine, already approved for clinical use in patients with angina pectoris, increase the response of tumors to chemotherapy.
We would like to highlight, that although promising, our results are only the first step and a lot of work in animal models is needed before this therapy can be tested in humans.
El trabajo incluido en este artículo, en el que nuestras antiguas postdocs Marta Mascaraque y Sarah Courtois firman como primeras autoras, ha sido posible gracias a la financiación obtenida a través de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer, gracias a sus Ayudas AECC Worldwide y LAB AECC. Así que, lo primero de todo es agradecer a todos los donantes y colaboradores que han hecho este trabajo posible.
En este trabajo hemos demostrado en modelos de laboratorio que inhibir el metabolismo de los ácidos grasos es una prometedora estrategia para evitar la resistencia a la quimioterapia. Hemos encontrado que las células madre del cáncer de páncreas acumulan y metabolizan grasas para obtener más energía: mientras que la inhibición del metabolismo de ácidos grasos impide las diferentes funciones vitales de las células madre tumorales, el aporte de ácidos grasos exógenos puede aumentar su capacidad de formar tumores. También hemos demostrado que la combinación de quimioterapia convencional con inhibidores del metabolismo de ácidos grasos, como por ejemplo la ranolazina, que se usa para el tratamiento de pacientes de angina de pecho, aumenta la respuesta de los tumores a la quimioterapia.
Nos gustaría resaltar que, aunque son resultados prometedores, esto es solo el primer paso y hacen falta nuevas investigaciones y confirmación en otros modelos animales antes de que esta terapia pueda ser testada en humanos.
This review compiles metabolic molecules, such as enzymes and metabolites, identified in cancer extracellular vesicles (EVs) with potential for use as cancer biomarkers. It also examines the emerging challenges in this evolving field.
In it, we introduce what EVs are, their main physiological functions and the markers used for their identification. We then summarize what has been described in recent years concerning the field of oncology, as well as the metabolic cargo of these EVs, which may or may not be common to different tumor types. We also detail the difficulties that researchers in this field may face when it comes to detecting the metabolites present in EVs. Finally, we analyze a series of papers that demonstrate how the metabolites present in EVs can influence cancer and tumor microenvironment cells metabolism.
Biomarkers of tumor-derived EVs described in four representative cancer types.
This article has been written in the context of one of the lab’s projects related to the isolation and characterization of EVs from pancreatic cancer with the aim of improving the diagnosis of the disease. If you are interested in this topic, we will soon write a science outreach post on EVs and, if you feel like it, you can read the review by clicking here.
Esta revisión recopila moléculas metabólicas, como enzimas y metabolitos, identificadas en vesículas extracelulares (EVs, del inglés extracellular vesicles) cancerosas con potencial para ser utilizadas como biomarcadores del cáncer. Además, examina los desafíos emergentes en este campo que está en constante evolución.
En ella, hacemos una introducción previa de lo que son las EVs, sus funciones fisiológicas principales y los marcadores descritos para su identificación. A continuación, resumimos lo que se ha descrito en los últimos años referente al campo de la oncología, así como la carga metabólica de estos EVs, que puede ser común o no para diferentes tipos tumorales. Asimismo, detallamos las dificultades a las que nos podemos enfrentar los investigadores dedicados a este campo a la hora de detectar los metabolitos presentes en los EVs. Finalmente, analizamos una serie de trabajos que demuestran cómo los metabolitos presentes en los EVs pueden influenciar el metabolismo de las células cancerígenas y del microambiente tumoral.
Biomarcadores de EVs tumorales descritos en cuatro tipos representativos de cáncer.
Este artículo se ha escrito en el contexto de uno de los proyectos que tenemos en marcha en el laboratorio relacionado con el aislamiento y caracterización de EVs de cáncer de páncreas con el objetivo de mejorar el diagnóstico de la enfermedad. Si os interesa este tema, próximamente escribiremos un post divulgativo sobre EVs y, si os apetece, podéis leer la revisión clicando aquí.
Es tiempo de una nueva bienvenida al grupo con la incorporación de la Dra. Flor Navarro gracias a un contrato postdoctoral AECC 2023. Flor se incorpora al grupo como postdoc senior tras un periodo postdoctoral previo en el grupo de Juanjo Lasarte (CIMA). Flor es experta en inmunoterapia en cáncer, ¡un área de conocimiento completamente nueva para el grupo! Su proyecto engloba parte de los objetivos de nuestra ayuda LAB AECC y va a estudiar el papel del metabolismo lipídico en inmunoevasión.
Si quieres saber más de su historia, no te olvides de visitar su perfil en la página people!
¡Bienvenida Flor, estamos contentísimas de que te incorpores al grupo!
[EN]
It is time that we announce that Dr. Flor Navarro has joined our group as senior postdoctoral researcher thanks to an AECC postdoctoral contract! Before she joined, she was a postdoctoral researcher at Juanjo Lasarte´s lab at CIMA (Pamplona). She is an expert in cancer immunotherapy, a completely new area for our group! her project encompasses part of the objectives included in our LAB AECC grant, studying the influence of lipid metabolism on immune evasion.
If you want to know more about her, do not forget to visit our People section!
Welcome Flor, we are delighted you are joining the group!!
En este post queremos dar la bienvenida a nuestra nueva senior postdoc, Alejandra!
Gracias a la ayuda MSCA Sello de Excelencia del ISCIII que ha conseguido, estará trabajando con nosotras para llevar a cabo su nuevo proyecto, Utilización de los vasos linfáticos para atacar estratégicamente el adenocarcinoma ductal pancreático.
Alejandra tiene una amplia experiencia en biología vascular, microambiente tumoral e ingeniería de tejidos, por lo que estamos seguras de que podrá dar un nuevo punto de vista a los distintos proyectos que tenemos en marcha en el labo.
Si queréis saber más sobre ella, y el recorrido que ha seguido para llegar hasta aquí, podéis leer su texto de presentación en el apartado “people”.
Estamos encantadas de que Alejandra se una a nuestro equipo, cada vez más grande y multidisciplinar!
[EN]
We have a new member in the group!
In this post we want to welcome our new senior postdoc, Alejandra!
Thanks to the MSCA Seal of Excellence grant she has obtained, she will be working with us to carry out her new project, Using lymphatic vessels to strategically target pancreatic ductal adenocarcinoma.
Alejandra has a wide experience in vascular biology, tumor microenvironment and tissue engineering, so we are sure that she could give a new point of view to the different projects of the lab.
If you want to know more about her and the path she has followed to get here, you can read her presentation text in our “people” section.
We are delighted to have Alejandra join us. Our team is growing and becoming more and more multidisciplinary!
El pasado mes de Junio durante los días 8, 9 y 10 tuvo lugar el IIEncuentro de Jóvenes Investigadores en Cáncer (EJIC) 2023 en la ciudad de Calatayud (Zaragoza).
El encuentro fue un evento extraordinario en todos los sentidos, desde los estudiantes predoctorales seleccionados hasta las actividades realizadas en el mismo.
Desde la organización del EJIC hemos comprobado que, sin duda, ha sido una experiencia muy exitosa y enriquecedora para todos los EJICkers. El EJIC ha permitido crear un vínculo fuerte entre los estudiantes de doctorado provenientes de casi todo el territorio español, formando una gran piña entre todos ellos. Estas jornadas les han brindado la oportunidad de aprender, conocerse, compartir experiencias y disfrutar ¡El ambiente fue formidable!
En cuanto a las actividades y talleres que se planificaron en el encuentro, se realizaron con el objetivo principal de aprender, debatir y compartir las propias experiencias de los EJICkers y ponentes. El programa incluía diversas actividades, desde talleres de formación impartidos por investigadores postdoctorales hasta jefes de grupo. Por un lado, los postdocs Mikel García y Sara Labiano nos introdujeron como realizar presentaciones en congresos y explicaron el perfil investigador. Por otro lado, los postdocs Sergio Pedraza y Natalia Yanguas impartieron un taller de comunicación y publicación de resultados científicos.
Asimismo, se realizó un taller de estrategias y habilidades para la divulgación científica impartido por Sofía Hernández, divulgadora de la AECC. Del mismo modo, se impartió un taller de salud mental durante el doctorado, a cargo de las psicólogas de la AECC, Mercedes Márquez y Nieves Rubio.
A lo largo del EJIC también dimos la oportunidad de participar en el evento a los propios EJICkers, en los talleres del EJIC Thesis Contest y el EJIC Journal Club. Durante estas actividades los estudiantes nos explicaron con detalle sobre qué trataban sus investigaciones. Además, en el evento también se realizaron mesas redondas y de debate de algunos de los temas más relevantes para los estudiantes.
Al mismo tiempo, durante estas jornadas tuvimos el enorme placer de tener entre nosotros a tres investigadoras principales que nos contaron de forma muy cercana toda su trayectoria laboral, Verónica Torrano, Patricia Sancho y María Muñoz.
Por otro lado, tengo que dar las gracias a mi compañero Eduardo Ruiz, ya que ha sido imprescindible en la organización del evento. Sin duda, hemos formado un gran equipazo y como organizadores, estamos muy orgullosos y podemos decir que el EJIC 2023 ha sido muy gratificante y todo un éxito. ¡Ya estamos esperando ansiosos el EJIC 2024!
Por último, agradecer enormemente al ayuntamiento de Calatayud, a todos los colaboradores de la zona, a la AECC Zaragoza y a todos los voluntarios de la AECC Calatayud, por hacérnoslo todo tan fácil. ¡¡Habéis hecho que el EJIC 2023 fuera un éxito!!
[EN]
Last June during the 8th, 9th and 10th took place the II Young Cancer Researchers Meeting (in spanish, EJIC) 2023 in Calatayud (Zaragoza).
The meeting was an extraordinary event in all senses, from the selected predoctoral students to the activities carried out.
From the EJIC organization we have proved that, with no doubt, it has been a very successful and enriching experience for all the EJICkers. The EJIC has allowed us to create a strong bond between PhD students from almost all over Spain, forming a great team among all of them. These days have given them the opportunity to learn, get to know each other, share experiences and enjoy themselves. The atmosphere was amazing!
The activities planned for the meeting were carried out with the main objective of learning, debating and sharing the experiences of the EJICkers and speakers. The program included a variety of activities, from training workshops given by postdoctoral researchers to group leaders. On the one hand, postdocs Mikel Garcia and Sara Labiano introduced how to make presentations at conferences and explained the researcher profile. On the other hand, postdocs Sergio Pedraza and Natalia Yanguas gave a workshop on communication and publication of scientific results.
Likewise, a workshop on strategies and skills for scientific dissemination was given by Sofía Hernández, AECC disseminator . Similarly, a workshop on mental health during the PhD was given by AECC psychologists Mercedes Márquez and Nieves Rubio.
Along the EJIC we also gave the opportunity to participate in the event to the EJICkers themselves, in the EJIC Thesis Contest and the EJIC Journal Club. During these activities the students explained in detail what their research was about. In addition, the event also included round table discussions and debates on some of the most relevant topics for the students.
At the same time, during this conference we had the great pleasure of having among us three principal investigators who told us about their work career, Verónica Torrano, Patricia Sancho and María Muñoz.
On the other hand, I have to thank my colleague Eduardo Ruiz, since he has been essential in the organization of the event. No doubt, we have formed a great team and as organizers, we are very proud and we can say that the EJIC 2023 has been very rewarding and a success. We are already looking forward to the EJIC 2024!
Finally, a great thank you to the Calatayud City Council, to all the area collaborators, to Zaragoza AECC and to all thevolunteers of Calatayud AECC, for making everything so easy for us. You have made EJIC 2023 a success!!
¡¡Tenemos buenas noticias!! La semana pasada, la Fundación Cuenca Villoro (FCV) nos concedió una ayuda a la investigación para que comencemos un nuevo proyecto: Validación de la inhibición mitocondrial como nueva estrategia terapéutica en modelos preclínicos avanzados de meduloblastoma. En este post queremos contaros en qué va a consistir nuestro trabajo, y cómo hemos llegado hasta aquí.
A pesar de que nuestro laboratorio está especializado en el estudio del cáncer de páncreas, hace casi dos años asumimos el emocionante reto de abrir una línea de investigación sobre el meduloblastoma, el tumor cerebral maligno más frecuente en niños. Gracias a ASPANOA, estamos estudiando cómo atacar al meduloblastoma utilizando distintos inhibidores metabólicos, y hemos conseguido algunos resultados muy prometedores.
Sin embargo, esto no es tan simple como parece… Trabajando en este proyecto, nos hemos dado cuenta de que, al igual que sucede en otros tipos de cáncer, hay un problema: los modelos que se utilizan actualmente en el laboratorio no representan bien la enfermedad.
Solucionar esto es el principal objetivo de nuestro nuevo proyecto. Queremos encontrar nuevos modelos que simulen mejor el meduloblastoma, para lo que vamos a utilizar dos estrategias distintas:
-Generaremos organoides derivados de pacientes: cultivos 3D con una estructura más parecida al tumor original. Para esto contaremos con la ayuda del BSSA (Biobanco del Sistema de Salud de Aragón).
-Cultivaremos nuestras células dentro de chips: dispositivos microfluídicos que simulan mejor el entorno del tumor. Estos chips los haremos en colaboración con el grupo de José Manuel García Aznar, con quien ya trabajamos actualmente.
De esta forma, una vez consigamos nuestro objetivo, podremos comprobar si los inhibidores que nos han funcionado hasta ahora también dan buenos resultados en nuestros nuevos modelos, mucho más avanzados que los actuales. Además, estos también podrían ser utilizados en otras investigaciones futuras, facilitando el estudio de este tumor tan poco estudiado.
Queremos agradecer a la FCV que nos haya dado esta oportunidad. ¡Estamos deseando empezar con este emocionante proyecto!
[EN]
We have great news!! Last week, the Fundación Cuenca Villoro (FCV) awarded us with a research grant to start a new project: Validation of mitochondrial inhibition as a new therapeutic strategy in advanced preclinical models of medulloblastoma. In this post we want to explain you what our work will consist of, and how we got here.
Although our laboratory is specialized in the study of pancreatic cancer, almost two years ago we assume the exciting challenge of opening a line of research on medulloblastoma, the most common malignant brain tumor in children. Thanks to ASPANOA, we are studying how to target medulloblastoma using different metabolic inhibitors, and we have got some very promising results.
However, this is not as simple as it seems… Working on this project we have realized that, in the same way as other types of cancer, there is a problem: the models currently used in the laboratory do not properly represent the disease.
The main objective of our new project is to solve this. We want to find new models that more accurately simulate meduloblastoma. To achieve this we will use two different approaches:
-We will generate patient-derived organoids: 3D cultures with a more similar structure to the original tumor. For this we will have the help of the BSSA (Biobanco del Sistema de Salud de Aragón).
-We will grow our cells inside of chips: microfluidic devices that better simulate the tumor environment. These chips will be made in collaboration with José Manuel García Aznar’s group, with whom we are already working.
In this way, once we achieve our objective, we will test whether the inhibitors that are promising continue working in our new models, which are much more advanced than the current ones. In addition, these could also be used in future research, helping to the study of this unknown tumor.
We would like to thank FCV for giving us this opportunity. We are looking forward to starting this exciting project!
On December 24th 2022, part of Beatriz Parejo-Alonso’s PhD research was published at Biomedicine & Pharmacotherapy. Bea is the first predoctoral researcher from the group and she is about to defend her PhD. Do you want to know more about this work?
As you may know, in the lab, we put all our efforts in studying pancreatic cancer stem cells (PaCSCs) features that, in principle, are an advantage for them. Our aim is to transform them into vulnerabilities by specifically targeting them with clinically-approved compounds.
If you have followed us for a while, you may know that the most interesting PaCSCs features for us are those based on metabolism. Moreover, we know that these differentially represented metabolic routes may converge in hyperactivated signaling pathways. So, trying to find this link between metabolism and signaling pathways we found ALK (anaplastic lymphoma kinase) receptor hyperactivated in PaCSCs versus differentiated pancreatic cancer cells.
So… we have a target! And now what?
We first wanted to know why ALK is important in PDAC, so we run bioinformatic analyses that revealed some interesting things:
Although there is a trend, ALK isn’t significantly overexpressed in patients. This may explain why it has been overlooked in this disease until now.
PDAC patients with higher levels of ALK also showed over expression of genes related with:
KRAS signaling
Stemness
EMT (epithelial-tomesenchymal transition)
Xenobiotic metabolism
MDK, as main putative ALK activating ligand, is significantly more expressed in patients and its expression also correlates with stemness.
MDK is expressed by several cell types from the TME, including cancer cells TAMs and CAFs.
Then we wondered what could be happening. On the one hand, we confirmed in vitro, ex vivo and in vivo that MDK is secreted by PDAC cells, and that this secretion is irrespective of their pluripotency state. On the other hand, we demonstrated that exogenous MDK not only activates ALK but also enhances self-renewal, clonogenicity and CSC frequency. Indeed, we observed the same effects upon PTN treatment, another ALK putative ligand homologous to MDK.
So, MDK/PTN-ALK axis is important for PaCSCs but, what is the physiological relevance? Actually there is a huge physiological relevance in here because ALK expression classifies NSCLC patients and guides its therapeutic strategies. This means that there are therapeutic compounds available for ALK inhibition that are being currently used in the clinics. So we tested them. ALK inhibition targeted PaCSCs at two different levels:
It killed them, thus reducing the CSCs content.
It targeted CSC features such as self-renewal, clonogenicity and in vivo tumorigenicity.
Finally, as chemoresistance was one of the over expressed pathways in patients with higher levels of ALK, we wanted to go one step forward and test the effects of ALK inhibition in combination with gemcitabine, the most widely used chemotherapeutic agent in these patients nowadays. In addition, we know that CSCs are also characterized by their inherent chemoresistance. ALK inhibition not only rescued gemcitabine-induced self-renewal and clonogenicity, but also killed PaCSCs in vitro. And these results importantly translated into delayed tumor relapse in mice.
Taken together, our findings demonstrate an important role of ALK receptor in CSCs contributing to PDAC aggressiveness, thus showing the potential for mitigating the otherwise inevitable tumor relapse after chemotherapy.
Moreover, this work opens new and exciting questions about how and by whom the regulation of the ALK pathway is taking place in PaCSCs.
Graphical abstract.
From the group we want to thank all our colleagues that collaborated to make this story possible, you all are such brilliant researchers!
Alba, Pilar, Sarah, Álvaro, Sladjana, Isa, Ken and Christopher.
An special acknowledgment to FECYT, Apadrina la Ciencia and Ford Motor Company Fund for the financial support. Without it, this story wouldn’t be complete.
And me (Bea), personally, I want to thank the invaluable support of my boss, PhD supervisor, science and life mentor and a friend for life. Patty, you make the tough journey of the PhD very much easier 🥰🥰🥰
[ES]
El pasado 24 de diciembre de 2022 fue publicado en la revista científica Biomedicine & Pharmacotherapy parte del trabajo de investigación de la tesis doctoral de Beatriz Parejo-Alonso, la primera investigadora predoctoral de nuestro grupo que está a puntito de defender su tesis. ¿Quieres conocer más sobre este trabajo?
Como sabéis, en el laboratorio ponemos todo nuestro empeño en estudiar las características de las células madre tumorales pancreáticas (PaCSCs) que, en principio, resultan ventajosas para ellas. Nuestro objetivo es transformarlas en vulnerabilidades atacándolas con compuestos ya aprobados para su uso en la cínica.
Si habéis seguido nuestra trayectoria sabréis que las características que más nos interesan son aquellas basadas en el metabolismo, es decir, en cómo y para qué estas células utilizan azúcares y grasas como fuente de alimento de manera diferente a las células diferenciadas del tumor. Además, sabemos que estas vías metabólicas diferencialmente representadas entre células diferenciadas y células madre tumorales convergen en la hiperactivación de determinadas vías de señalización celular. Por ello, tratando de encontrar esta relación entre metabolismo y señalización, encontramos el receptor ALK (del inglés, anaplastic lymphoma kinase) más activo en las PaCSCs respecto a las células diferenciadas.
Así que… ¡tenemos un target! ¿Y ahora qué?
Primero quisimos saber por qué ALK es importante en las PaCSCs y, para ello, realizamos una serie de análisis bioinformáticos que nos revelaron algunas cosas muy interesantes:
Aunque existe una tendencia, ALK no se sobreexpresa de manera significativa en los pacientes. Esto podría explicar por qué este receptor ha pasado totalmente desapercibido en este tumor hasta ahora.
Los pacientes de cáncer de páncreas con elevada expresión de ALK también mostraron sobreexpressión de:
Señalización mediante KRAS, como uno de los genes que aparece mutado en más del 90% de los pacientes.
Pluripotencia.
Transición epitelio-mesénquima (EMT; del inglés, epithelial-to-mesenchymal transition), como medida de la capacidad migratoria hacia la formación de una metástasis de las células.
Quimioresistencia.
MDK, como el principal ligando activador de ALK, se encuentra significativamente más expresado en los pacientes y su expresión también correlaciona con pluripotencia.
MDK se expresa en varios tipos celulares del microambiente tumoral, incluyendo células cancerosas, macrófagos y fibroblastos asociados al tumor.
Entonces nos preguntamos qué podría estar pasando. Por un lado, confirmamos in vitro, ex vivo e in vivo que las células de cáncer de páncreas secretan MDK y que esta secreción es independiente de su estado de pluripotencia, es decir, de si son o no PaCSCs. Por otro lado, demostramos que el tratamiento de las células con MDK exógeno no solo activa el receptor ALK, sino también incrementa la capacidad de auto-renovación, clonogenicidad y frecuencia de PaCSCs. Además, observamos los mismos efectos con el tratamiento con PTN, otro ligando activador de ALK homólogo a MDK.
De este modo, sabemos que el eje MDK/PTN-ALK es importante para las PaCSCs pero, ¿qué relevancia fisiológica tiene esto? Realmente mucha, ya que la expresión de ALK clasifica a los pacientes de cáncer de pulmón y guía la estrategia terapéutica a seguir. Esto significa que existen compuestos terapéuticos disponibles para la inhibición de ALK que se utilizan actualmente en pacientes. Así que los testamos. La inhibición de ALK ataca a las PaCSCs en dos niveles:
Eliminándolas y, por consiguiente, reduce su contenido.
Bloqueando sus características, entre las cuales encontramos la auto-renovación, la clonogenicidad y la capacidad iniciadora de tumores en ratones (tumorigenicidad).
Finalmente, como la quimioresistencia apareció como una de las vías sobreexpresadas en los pacientes con elevados niveles de ALK, quisimos ir un poco más allá y comprobar los efectos de la inhibición de ALK en combinación con gemcitabina, el agente quimioterapéutico de elección para estos pacientes hoy en día. Además, sabemos que la quimioresistencia es una de las características intrínsecas de las CSCs. El tratamiento combinado no solo bloqueó la auto-renovacion y la clonogenicidad inducida por la gemcitabina sola, sino que también eliminó a las PaCSCs en experimentos in vitro. Y, además, estos resultados se tradujeron en una reaparición tumoral tardía en ratones.
En conjunto, nuestros hallazgos demuestran un papel importante del receptor ALK en las CSCs que contribuye a la agresividad del cáncer de páncreas y meustran el potencial para mitigar las recidivas tan características de este tipo tumoral.
Además, este trabajo abre nuevas y emocionantes preguntas sobre cómo y a través de qué tiene lugar la regulación de la vía de ALK en las PaCSCs.
Resumen gráfico
Desde nuestro grupo queremos agradecer a todos nuestros colaboradores por hacer esta historia posible. ¡Sois todos unos investigadores brillantes!
Alba, Pilar, Sarah, Álvaro, Sladjana, Isa, Ken and Christopher.
Además, queremos agradecer especialmente a FECYT, Apadrina la Ciencia y Fundación Ford Motor Company for el apoyo económico, ya que, sin ellos, esta historia habría quedado incompleta.
Y yo (Bea), personalmente, quiero agradecer el apoyo incalculable de la jefa, mi supervisora de tesis, mentora científica y de la vida y amiga para siempre. Patty, haces que el duro camino del doctorado sea mucho más fácil 🥰🥰🥰
[ES] Este final de año hemos estado muy entretenidas difundiendo nuestros resultados en varios congresos y simposios.
En septiembre compartimos nuestros resultados en el 2nd International Symposium Oncobell en Barcelona, donde asistimos el laboratorio al completo y presentamos los resultados de dos de nuestros proyectos más avanzados.
En octubre hubo doblete, por un lado participaron Patricia y Marta en la EACR Conference On Cancer Metabolism en Bilbao y Pilar expuso sus primeros resultados de la tesis en el 6th GEIVEX Symposium en Santiago de Compostela.
Noviembre no fue menos y todo el laboratorio pudo asistir al IV Simposio Internacional sobre Inmunoterapia del Cáncer que se celebró en nuestra ciudad, Zaragoza. Así mismo, acudimos al 18th ASEICA International Congress en Santiago de Compostela donde Patricia participó como moderadora y Beatriz y Marta presentaron sus resultados en formato póster.
Finalmente, hemos cerrado el año en el VI Encuentro de Jóvenes Investigadores en el Extranjero que se ha celebrado en Zaragoza. Donde Alba y Pilar han expuesto sus resultados.
[ENG] At the end of this year we have been very busy presenting our results at several congresses and symposiums.
In September we shared our results at the 2nd International Symposium Oncobell in Barcelona, where all our laboratory attended and presented the results of the most advanced projects.
In October we had a double, on the one hand Patricia and Marta attended the EACR Conference On Cancer Metabolism in Bilbao and Pilar presented her first thesis results at the 6th GEIVEX Symposium in Santiago de Compostela.
November was not an exception and the whole laboratory was able to attend the IV International Symposium on Cancer Immunotherapy in our city, Zaragoza. We also attended the 18th ASEICA International Congress in Santiago de Compostela where Patricia participated as Chair and Beatriz and Marta presented their results.
Finally, we have closed the year at the VI Meeting of Young Researchers Abroad held in Zaragoza. Alba and Pilar presented their results.
cscmetabolism.com 